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    首頁 > 藥品 > 心腦血管 > 心腦血管其他 > 【純進口】(限時降價)拜瑞妥 利伐沙班片 20mg× 7片
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    【純進口】(限時降價)拜瑞妥 利伐沙班片 20mg× 7片

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    利伐沙班片
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    商品名稱
    拜瑞妥 利伐沙班片
    通用名稱
    利伐沙班片
    成份
    本品主要成份為利伐沙班。
    性狀
    本品為棕紅色薄膜衣片
    產品介紹
    用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。 用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),降低初始治療 6 個月后深靜脈血栓形成和肺栓塞復發的風險。(血流動力學不穩定 PE 患者參見[注意事項]) 用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ≥ 75 歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的風險。在使用華法林治療控制良好的條件下,與華法林相比,利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風險方面的相對有效性的數據有限。
    規格
    20mg× 7片
    用法用量
    利伐沙班給藥方式: 口服 利伐沙班 10 mg 可與食物同服,也可以單獨服用。 利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑應與食物同服。 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成: 推薦劑量為口服利伐沙班 10 mg,每日 1 次。如傷口已止血,第一次用藥時間應在手術后 6~10 小時之間。 對于接受髖關節大手術的患者,推薦治療療程為 35 天。 對于接受膝關節大手術的患者,推薦治療療程為 12 天。 如果發生漏服,患者應馬上服用利伐沙班,并于次日繼續每日服藥一次。 治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發的風險 急性 DVT 或 PE 的初始治療推薦劑量是前三周 15 mg 每日兩次,之后維持治療及降低 DVT 和 PE 復發風險的劑量是 20 mg 每日一次,如表 1 所示。在謹慎評估治療獲益與出血風險之后,應根據個體情況確定治療持續時間。應基于一過性危險因素(如: 近期接受手術、創傷、制動)進行短期治療(至少 3 個月),并應基于永久性危險因素或者特發性 DVT 或 PE 進行長期治療。 如果在 15 mg 每日兩次治療期間(第 1-21 天)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,以確保每日服用 30 mg 利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片 15 mg 片劑。之后,應依照用藥建議繼續接受常規的 15 mg 每日兩次給藥。 如果在 20 mg 每日一次治療期間(第 22 天和以后)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,之后應依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風險 推薦劑量是 20 mg 每日一次,該劑量同時也是最大推薦劑量,對于低體重和高齡(>75 歲)的患者,醫師可根據患者的情況,酌情使用 15 mg 每日一次。 在利伐沙班預防卒中和全身性栓塞的獲益大于出血風險的情況下,應接受長期治療(參見[注意事項])。 如果發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 因手術及其他干預治療而停藥 如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療,則必須在干預前的至少 24 小時停止使用利伐沙班,以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至利伐沙班最后一次給藥 24 小時后時,必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性??紤]到利伐沙班起效快,在手術或其他干預過程之后,一旦確定已充分止血,應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物,考慮給予非口服抗凝劑。 給藥選擇 對于不能整片吞服的患者,可在服藥前將 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片壓碎,與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑后,應當立即進食。 通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥:當確定胃管在胃內的位置后,也可將 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片壓碎,與 50 mL 水混合成混懸液,通過鼻胃管或胃飼管給藥。因為利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位,應避免在胃遠端給藥,因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降,從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑后,應當立即通過腸內營養方式給予食物。 壓碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達 4 小時。體外相容性研究表明,利伐沙班沒有從混懸液中吸附至 PVC 或硅膠鼻胃管。 從維生素 K 拮抗劑(VKA)轉換為利伐沙班 對降低卒中和全身性栓塞風險的患者,應停用 VKA,在國際標準化比值(INR) ≤ 3.0 時,開始利伐沙班治療。 對治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發風險的患者,應停用 VKA,在國際標準化比值(INR) ≤ 2.5 時,開始利伐沙班治療。 將患者接受的治療從 VKA 轉換為利伐沙班時,INR 值會出現假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標,所以,不建議使用 INR 來評價利伐沙班的抗凝活性。 從利伐沙班轉換為維生素 K 拮抗劑(VKA) 利伐沙班轉換為 VKA 期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進 INR 升高。 對于從利伐沙班轉換為 VKA 的患者,應聯用 VKA 和利伐沙班,直至 INR ≥ 2.0。在轉換期的前兩天,應使用 VKA 的標準起始劑量,隨后根據 INR 檢查結果調整 VKA 的給藥劑量?;颊呗撚美ド嘲嗯c VKA 時,檢測 INR 應在利伐沙班給藥 24 小時后,下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后,至少在末次給藥 24 小時后,可檢測到可靠的 INR 值。 從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班 對正在接受非口服抗凝劑的患者,非持續給藥的(例如皮下注射低分子肝素),應在下一次預定給藥時停用非口服抗凝劑,并于 0~2 小時前開始服用利伐沙班,持續給藥的(例如普通肝素靜脈給藥),應在停藥時開始服用利伐沙班。 從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑 停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次預定給藥時間時給予首劑非口服抗凝劑。 特殊人群 腎功能損害的患者 輕度腎功能損害(肌酐清除率 CrCl:50-80 mL/min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。 中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率 15-29 mL/min)患者,推薦下列劑量: ? 對于擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時,中度腎功能損害(肌酐清除率 30-49 mL/min)者無需調整劑量。避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班。 -用于治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發的風險時:前三周,患者應接受 15 mg 每日兩次。此后,推薦劑量為 20 mg ,每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過 DVT 及 PE 復發的風險,必須考慮將劑量從 20 mg 每日一次,降為 15 mg 每日一次。使用 15 mg 的建議基于 PK 模型,尚無臨床研究。在 CrCl<30 mL/min 的患者中應避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞風險時,推薦劑量為 15 mg 每日一次。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 肝功能損害的患者 有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到 Child Pugh B 級和 C 級的肝硬化患者,禁用利伐沙班。 性別 無需調整劑量。 接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者需要心臟復律的患者可以開始或繼續服用利伐沙班。對于既往未使用過抗凝劑治療且接受經食道超聲心動圖(TEE)引導下的心臟復律治療的患者,應至少在心臟復律前 4 小時開始服用利伐沙班,以保證充分抗凝。對于所有患者,在進行心臟復律之前應確認患者已經預先服用利伐沙班。對接受心臟復律的患者,在決定何時啟動抗凝治療及抗凝治療的持續時間時,應考慮已有的指南推薦。
    批準文號
    注冊證號H20181086(原H20150214)
    生產企業
    Bayer AG

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    藥師審核

    商品名稱
    拜瑞妥 利伐沙班片
    通用名稱
    利伐沙班片
    成份
    本品主要成份為利伐沙班。
    性狀
    本品為棕紅色薄膜衣片
    產品介紹
    用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者,以預防靜脈血栓形成(VTE)。 用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE),降低初始治療 6 個月后深靜脈血栓形成和肺栓塞復發的風險。(血流動力學不穩定 PE 患者參見[注意事項]) 用于具有一種或多種危險因素(例如:充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ≥ 75 歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的風險。在使用華法林治療控制良好的條件下,與華法林相比,利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風險方面的相對有效性的數據有限。
    規格
    20mg× 7片
    用法用量
    利伐沙班給藥方式: 口服 利伐沙班 10 mg 可與食物同服,也可以單獨服用。 利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑應與食物同服。 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成: 推薦劑量為口服利伐沙班 10 mg,每日 1 次。如傷口已止血,第一次用藥時間應在手術后 6~10 小時之間。 對于接受髖關節大手術的患者,推薦治療療程為 35 天。 對于接受膝關節大手術的患者,推薦治療療程為 12 天。 如果發生漏服,患者應馬上服用利伐沙班,并于次日繼續每日服藥一次。 治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發的風險 急性 DVT 或 PE 的初始治療推薦劑量是前三周 15 mg 每日兩次,之后維持治療及降低 DVT 和 PE 復發風險的劑量是 20 mg 每日一次,如表 1 所示。在謹慎評估治療獲益與出血風險之后,應根據個體情況確定治療持續時間。應基于一過性危險因素(如: 近期接受手術、創傷、制動)進行短期治療(至少 3 個月),并應基于永久性危險因素或者特發性 DVT 或 PE 進行長期治療。 如果在 15 mg 每日兩次治療期間(第 1-21 天)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,以確保每日服用 30 mg 利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片 15 mg 片劑。之后,應依照用藥建議繼續接受常規的 15 mg 每日兩次給藥。 如果在 20 mg 每日一次治療期間(第 22 天和以后)發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,之后應依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風險 推薦劑量是 20 mg 每日一次,該劑量同時也是最大推薦劑量,對于低體重和高齡(>75 歲)的患者,醫師可根據患者的情況,酌情使用 15 mg 每日一次。 在利伐沙班預防卒中和全身性栓塞的獲益大于出血風險的情況下,應接受長期治療(參見[注意事項])。 如果發生漏服,患者應立即服用利伐沙班,并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 因手術及其他干預治療而停藥 如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療,則必須在干預前的至少 24 小時停止使用利伐沙班,以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至利伐沙班最后一次給藥 24 小時后時,必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性??紤]到利伐沙班起效快,在手術或其他干預過程之后,一旦確定已充分止血,應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物,考慮給予非口服抗凝劑。 給藥選擇 對于不能整片吞服的患者,可在服藥前將 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片壓碎,與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑后,應當立即進食。 通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥:當確定胃管在胃內的位置后,也可將 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片壓碎,與 50 mL 水混合成混懸液,通過鼻胃管或胃飼管給藥。因為利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位,應避免在胃遠端給藥,因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降,從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑后,應當立即通過腸內營養方式給予食物。 壓碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達 4 小時。體外相容性研究表明,利伐沙班沒有從混懸液中吸附至 PVC 或硅膠鼻胃管。 從維生素 K 拮抗劑(VKA)轉換為利伐沙班 對降低卒中和全身性栓塞風險的患者,應停用 VKA,在國際標準化比值(INR) ≤ 3.0 時,開始利伐沙班治療。 對治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發風險的患者,應停用 VKA,在國際標準化比值(INR) ≤ 2.5 時,開始利伐沙班治療。 將患者接受的治療從 VKA 轉換為利伐沙班時,INR 值會出現假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標,所以,不建議使用 INR 來評價利伐沙班的抗凝活性。 從利伐沙班轉換為維生素 K 拮抗劑(VKA) 利伐沙班轉換為 VKA 期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進 INR 升高。 對于從利伐沙班轉換為 VKA 的患者,應聯用 VKA 和利伐沙班,直至 INR ≥ 2.0。在轉換期的前兩天,應使用 VKA 的標準起始劑量,隨后根據 INR 檢查結果調整 VKA 的給藥劑量?;颊呗撚美ド嘲嗯c VKA 時,檢測 INR 應在利伐沙班給藥 24 小時后,下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后,至少在末次給藥 24 小時后,可檢測到可靠的 INR 值。 從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班 對正在接受非口服抗凝劑的患者,非持續給藥的(例如皮下注射低分子肝素),應在下一次預定給藥時停用非口服抗凝劑,并于 0~2 小時前開始服用利伐沙班,持續給藥的(例如普通肝素靜脈給藥),應在停藥時開始服用利伐沙班。 從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑 停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次預定給藥時間時給予首劑非口服抗凝劑。 特殊人群 腎功能損害的患者 輕度腎功能損害(肌酐清除率 CrCl:50-80 mL/min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。 中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)或重度腎功能損害(肌酐清除率 15-29 mL/min)患者,推薦下列劑量: ? 對于擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時,中度腎功能損害(肌酐清除率 30-49 mL/min)者無需調整劑量。避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班。 -用于治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發的風險時:前三周,患者應接受 15 mg 每日兩次。此后,推薦劑量為 20 mg ,每日一次。如果評估得出患者的出血風險超過 DVT 及 PE 復發的風險,必須考慮將劑量從 20 mg 每日一次,降為 15 mg 每日一次。使用 15 mg 的建議基于 PK 模型,尚無臨床研究。在 CrCl<30 mL/min 的患者中應避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞風險時,推薦劑量為 15 mg 每日一次。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 肝功能損害的患者 有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到 Child Pugh B 級和 C 級的肝硬化患者,禁用利伐沙班。 性別 無需調整劑量。 接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者需要心臟復律的患者可以開始或繼續服用利伐沙班。對于既往未使用過抗凝劑治療且接受經食道超聲心動圖(TEE)引導下的心臟復律治療的患者,應至少在心臟復律前 4 小時開始服用利伐沙班,以保證充分抗凝。對于所有患者,在進行心臟復律之前應確認患者已經預先服用利伐沙班。對接受心臟復律的患者,在決定何時啟動抗凝治療及抗凝治療的持續時間時,應考慮已有的指南推薦。
    批準文號
    注冊證號H20181086(原H20150214)
    生產企業
    Bayer AG
    不良反應
    在三項Ⅲ期研究中評價了利伐沙班10 mg的安全性,這三項研究中接受下肢骨科大手術(全髖關節置換術或全膝關節置換術)的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。 接受治療的患者中,共計約14%發生了不良反應。分別有大約3.3%和1%的患者發生了出血和貧血。其它常見不良反應包括惡心、GGT升高和轉氨酶升高。應該在手術背景下對不良反應做出解釋。 由于其藥理學作用方式,利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高,可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同,出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結果)將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高,例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。 出血性并發癥可能表現為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此,在評估使用抗凝藥的患者時,應考慮出血可能性。
    禁忌
    利伐沙班禁用于下述患者: 對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。 有臨床明顯活動性出血的患者。 具有大出血顯著風險的病灶或病情,例如目前或近期患有胃腸道潰瘍,存在出血風險較高的惡性腫瘤,近期發生腦部或脊椎損傷,近期接受腦部、脊椎或眼科手術,近期發生顱內出血,已知或疑似的食管靜脈曲張,動靜脈畸形,血管動脈瘤或重大脊椎內或腦內血管畸形。 除了轉換抗凝治療,或給予維持中心靜脈或動脈導管通暢所需劑量普通肝素(UFH)的特殊情況之外,禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療,例如 UFH、低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)、肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)、口服抗凝劑(華法林、阿哌沙班、達比加群等)。 伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括達到 Child Pugh B 和 C 級的肝硬化患者。 孕婦及哺乳期婦女。
    注意事項
    推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。 提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風險升高 在無充分的替代抗凝治療的情況下, 提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班, 將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試驗中, 在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉換為華法林期間,觀察到卒中發生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班,則考慮給予另一種抗凝劑。 出血風險 利伐沙班將使出血的風險升高,且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐沙班時,必須權衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。 與其他抗凝劑一樣,謹慎觀察服用利伐沙班的患者,以發現出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發生嚴重出血,必須停用利伐沙班。 臨床研究中,與 VKA 治療相比,接受利伐沙班長期治療的患者中出現更多粘膜出血(即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血)和貧血。因此,除進行充分的臨床觀察之外,對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當判斷,可有助于發現隱匿性出血。 對于一些出血風險較高的患者,治療開始后,要對這些患者實施密切監測,觀察是否有出血并發癥和貧血體征與癥狀。而對于術后人群,可以通過定期對患者進行體格檢查,對手術傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及時發現出血情況。 對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。 應及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡 20 至 45 歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為 5 至 9 小時。 合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥,以及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。 合并使用聯合 P-gp 及強效 CYP3A4 抑制劑(例如,酮康唑及利托那韋),將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風險升高。 盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監測,在某些特定情況下,例如藥物過量及急診手術,利伐沙班的水平可使用抗 Xa 因子標準試劑盒分析測得,了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。 抗凝作用的逆轉 尚無針對利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結合,利伐沙班預期無法被透析。硫酸魚精蛋白及維生素 K 預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復合物濃縮劑(PCC)之后,觀察到凝血酶原時間延長有部分逆轉。使用其他促凝血逆轉劑,例如活化凝血酶原復合物濃縮劑(APCC)或重組 VIIa 因子(rFVIIa),尚未經過試驗評估。參見[藥物過量]。 脊椎穿刺/硬膜外麻醉 在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺時,接受抗血栓藥預防血栓形成并發癥的患者有發生硬膜外或脊柱血腫的風險,這可能導致長期或永久性癱瘓。 術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發生上述事件的風險。創傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性觀察,觀察是否有神經功能損傷的癥狀和體征,例如背痛、感覺或運動神經損害(麻木、刺痛或下肢無力),腸或膀胱功能障礙。如果觀察到神經功能損傷,必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者,在實施脊椎穿刺/硬膜外麻醉之前醫師應衡量潛在的獲益和風險。尚無利伐沙班 15 mg 和 20 mg 在這些情況下的臨床使用經驗。 為了減少合并使用利伐沙班與硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮痛或脊椎穿刺時相關的潛在出血風險,應注意利伐沙班的藥代動力學特征。利伐沙班抗凝效應較低時是放置或移除硬膜外導管或進行腰椎穿刺的最佳時機;但具體到每名患者達到足夠低抗凝效應的確切時機尚不清楚。對于硬膜外導管的取出,基于一般藥代動力學特性,至少 2 倍半衰期,即年輕患者利伐沙班末次給藥至少 18 小時后,老年患者至少 26 小時后才能取出。取出導管至少 6 小時后才能服用利伐沙班。如果進行了創傷性穿刺,利伐沙班給藥需延遲 24 小時。 腎功能損害 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成 避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班,因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。在 CrCl30-50 mL/min 的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。 治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發的風險 避免在 CrCl<30 mL/min 的患者中使用利伐沙班,因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。 用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風險 在 CrCl<15 mL/min 的患者中,因為藥物暴露量升高,應避免使用利伐沙班。根據臨床指征定期評估腎功能(即,在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估)并對治療進行相應調整。在使用利伐沙班期間,如發生急性腎功能衰竭,考慮進行劑量調整或停用利伐沙班。 與其它藥物的相互作用 對于應用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者,不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是 CYP3A4 和 P-gp 的強效抑制劑,因此,同用可能會引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高(平均 2.6 倍),增加出血風險。 在合并使用影響止血作用的藥物(例如 NSAIDs、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑)的患者中,需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發生風險的患者,應考慮采取適當的預防性治療。 其它出血風險 與其它抗栓藥物一樣,不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班:先天性或獲得性出血性疾??;未控制的嚴重高血壓;其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發癥的胃腸道疾?。ㄈ?,炎癥性腸病,食管炎,胃炎和胃食管反流?。?;血管源性視網膜??;支氣管擴張癥或肺出血史。 髖部骨折手術的靜脈血栓預防 尚無利伐沙班用于髖部骨折手術患者的干預性臨床研究,以評價利伐沙班的療效和安全性。 使用人工心臟瓣膜患者 尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效;因此,沒有任何數據支持利伐沙班 20 mg(中度或重度腎功能損害患者的劑量為 15 mg)可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類患者。 血流動力學不穩定的 PE 患者或需要溶栓或肺動脈取栓術的患者尚未在血流動力學不穩定或可能需要溶栓或肺動脈取栓術的 PE 患者中研究利伐沙班的安全性和療效,因此不推薦將利伐沙班作為普通肝素的替代治療用于此類 PE 患者。 有創性操作和手術治療(擇期髖或膝關節置換手術除外)之前及之后的劑量建議 如果需要接受有創性操作或手術治療,在情況允許并基于醫生的臨床判斷下,應在利伐沙班停藥至少 24 小時之后再實施干預。 如不能將這一操作推遲,應權衡出血風險升高與干預的緊急性。 有創性操作或手術完成之后,如臨床狀況允許且已達到充分止血,應盡早重新開始利伐沙班治療。 輔料信息 利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。 對駕駛及操作機器能力的影響 利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。 曾報告過暈厥(頻率:少見)和頭暈(頻率:常見)等不良反應?;颊叱霈F這些不良反應時,不宜駕車或操作機械。
    孕婦及哺乳期婦女用藥
    妊娠期 尚未確定利伐沙班用于妊娠期婦女的安全性和療效。動物研究顯示有生殖毒性。 由于潛在的生殖毒性、內源的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤,因此,利伐沙班禁用于妊娠期婦女。 育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。 分娩 尚未在臨床試驗中研究利伐沙班在分娩期間的安全性及有效性。然而,在動物研究中,在 40 mg/kg 的利伐沙班劑量下(約為在 20 mg/日的人用劑量下,人體未結合藥物最高暴露量的 6 倍),發生了母體出血以及母體及胎兒死亡。 哺乳期 尚未確定利伐沙班用于哺乳期婦女的安全性和療效。動物研究的數據顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。 生育力 尚未在人體中進行過評價利伐沙班對生育力產生影響的專門研究。在對雄性和雌性大鼠生育力所做的一項研究中,未觀察到任何影響。 育齡婦女 需要抗凝治療的育齡婦女必須咨詢醫師。
    藥物相互作用
    CYP3A4和P–gp抑制劑 將利伐沙班和酮康唑(400 mg,每日一次[od])或利托那韋(600 mg,每日兩次[bid])合用時,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高,可能導致出血風險升高。因此,不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預計氟康唑對于利伐沙班血藥濃度的影響較小,可以謹慎地合并用藥。 作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高,例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500 mg,每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關性。 中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500 mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關性。 抗凝血藥 合用依諾肝素(40 mg,單次給藥)和利伐沙班(10 mg,單次給藥),在抗因子Xa活性上有相加作用,而對凝血試驗(PT,aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。 如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療,由于出血風險升高,應該特別謹慎。 非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑 將利伐沙班和500 mg萘普生合用,未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此,某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。 將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸合用,并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。 氯吡格雷(300 mg負荷劑量,隨后75 mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用,但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長,它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關。 當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時,應小心使用,因為這些藥物通常會提高出血風險。 CYP3A4誘導劑 合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平,使利伐沙班的平均AUC下降約50%,同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用,也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時,應謹慎。 其它合并用藥 將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他?。–YP3A4和P–gp底物)合用時,未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。 未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。 實驗室參數 正如預期,凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。
    藥理毒理
    遺傳毒性: 利/伐沙班 Ames 試驗、體外 V79 中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒`性: 大鼠經口給予利伐沙班達 200 mg/kg/日,未見雄性或雌性動物生育力的明顯異常?;谖唇Y合藥物全身暴露量(AUC),該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量 20 mg 時藥物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發生率升高,妊娠兔經口給予利^伐沙班 ≥ 10 mg/kg,毒性表現為再吸收率增加、存活胎仔數量減少,胎仔體重減輕,相當于人最高推薦劑量 20 mg/日未結合藥物 AUC 約 4 倍。妊娠大鼠經口給予利伐沙班 120 mg/kg,胎仔體重減輕,相當于人未結合藥物 AUC 約 14 倍。圍產期生殖毒性,大鼠經口給予利伐沙班達 40 mg/kg(約為人未結合藥物 AUC 的 6 倍),可見母體出血及母體及胎鼠死亡。 致癌性: 小鼠或大鼠經口給藥 2 年,未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為 60 mg/kg/日,未結合藥物的 AUC 分別為人體劑量 20 mg/日時未結合藥物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為 60 mg/kg/日,未結合藥物的 AUC 分別為相應人體 AUC 的 2 倍及 4 倍。
    藥代動力學
    吸收 利伐/沙班吸收迅速,服用后 2-4 小時達到最大濃度(Cmax)。 口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是在空腹還`是在飽腹狀態下,10 mg 片劑的絕對生物利用度高(80%-100%)。進食對利伐沙班 10 mg 片劑的 AUC 或 Cmax 無影響,因此服用利伐沙班 10 mg 片劑的時間不受就餐時間的限制。 空腹條件下服用 20 mg 片劑之后,由于吸收程度降低,口服生物利用度為 66%。利伐沙班 20 mg 片劑與食物同服之后,與空腹服藥相比,平均 AUC 提高 39%,Cmax 升高 76%,提^示幾乎完全吸收,有較高的口服生物利用度。利伐沙班 15 mg 和 20 mg 應與食物同服。 空腹條件下,利伐沙班藥代動力學幾乎呈線性升高,直至達到約 15 mg(每日一次)。在飽腹條件下,利伐沙班 10 mg、15 mg 和 20 mg 片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時,利伐沙班的吸收受到限制;隨著劑量的升高,生物利用度以及吸收率均出現下降。 利伐沙班藥代動力學的變異性中等,個體間變異性(CV%)范圍是 30%-40%,但在手術當日和術后第一天暴露中變異性高(70%)。 利伐沙班的藥代動力學并不因胃部 pH 值的改變而受到影響。利伐沙班(30 mg 單劑量)與 H2-受體拮抗劑雷尼替?。?50 mg 每日兩次)、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑(10 mL)或利伐沙班(20 mg 單劑量)與質子泵抑制劑(PPI)奧美拉唑(40 mg 每日一次)同時給藥并未顯示出對利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。 利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時,AUC 及 Cmax 相比片劑降低 29% 及 56%。當藥物在遠端小腸或升結腸中釋放時,暴露量進一步降低。避免在胃遠端進行利伐沙班給藥,這可能導致吸收及相關藥物暴露量的降低。 在一項 44 名健康受試者參與的研究中,將壓碎的 20 mg 利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服,平均 AUC 和 Cmax 數值與整片吞服是相似的。然而,將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液,通過鼻胃管給藥,隨后給予流質食物,以這種方式給藥后,只有平均 AUC 與整片吞服相似,而 Cmax 降低 18%。 分布 利伐沙班與人體血漿蛋白(主要是血清白蛋白)的結合率較高,約為 92%~95%。分布容積中等,穩態下分布容積約為 50L。 生物轉化和消除 在利伐沙班用藥劑量中,約有 2/3 通-過代謝降解,然后其中一半通過腎臟排出,另外一半通過糞便途徑排出。其余 1/3 用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄,主要是通過腎臟主動分泌的方式。 利伐沙班通過 CYP3A4、CYP2J2 和非依賴 CYP 機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明,利伐沙班是轉運蛋白 P-gp(P-糖蛋白)和 Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。 利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物,尚未發現主要的或具有活性的循環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為 10 L/h,為低清除率物質。以 1 mg 劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為 4.5 小時??诜o予利伐沙班片后,藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內消除的終末半衰期如下:年輕人為 5-9 小時,老年人體內為 11-13 小時。 特殊人群 性別 在藥代動力學和藥效學方面,男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。 老年人 老年患者的血漿濃度比年輕患者高,其平均 AUC 值約為年輕患者的 1.5 倍,主要是由于老年患者(表觀)總清除率和腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據出血風險、腎功能及全身狀態決定,多數情況下無需調整劑量。在老年人中的終末消除半衰期為 11~13 小時。 體重差異 極端體重(<50 kg 或 > 120 kg)對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于 25%)。 種族差異 在白種人、非洲裔美國人、拉丁美洲人、日本人或中國人患者中,未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有顯著臨床意義的種族間差異。 肝功能損害 在輕度肝功能損害(Child Pugh A 類)的肝硬化患者中,利伐沙班藥代動力學僅發生輕微變化(平均 AUC 升高 1.2 倍),與·健康對照組相近。在中度肝功能損害(Child Pugh B 類)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均 AUC 與健康志愿者相比顯著升高了 2.3 倍。非結合 AUC 升高了 2.6 倍。與中度腎功能損害患者相似,中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。 尚無重度肝功能損害患者的數據。 與健康志愿者相比,在中度肝損害患者中對于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍;與之類似,PT 也延長了 2.1 倍。中度肝損害患者對利伐沙班更加敏感,導致濃度和 PT 之間 PK/PD 關系的斜率更高。 利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者,包括:肝損害達到 Child Pugh B 和 C 級的肝硬化患者。 腎功能損害 通過對肌酐清除率的測定,發現利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率 50-80 mL/min)、中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)和重度(肌酐清除率 15-29 mL/min)腎功能損害患者中分別升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。藥效的相應增強更為明顯。與健康受試者相比,在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對 Xa 因子的總抑制率分別增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍;與之類似,凝血酶原時間分別延長了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚無肌酐清除率<15 mL/min 的患者的數據。 由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高,因此利伐沙班不易被透析。 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成 對于輕度(肌酐清除率:50-80 mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率:30-49 mL/min)的患者,無需調整利伐沙班劑量。關于嚴重腎功能損害(肌酐清除率:15-29 mL/min)患者的有限臨床資料表明,利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此,這些患者應避免使用利伐沙班。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 治療 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 復發的風險 在 CrCl<30 mL/min 的患者中應避免使用利伐沙班。 非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞風險 肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率為 15-29 mL/min 的患者慎用利伐沙班。 患者藥代動力學數據 在服用 10 mg,每日 1 次利伐沙班預防 VTE 的患者中,給藥后 2~4 小時(90% 的預測區間)和 24 小時(大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度)的幾何平均濃度分別為 101(7~273)和 14(4~51)μg/L。 在使用 20 mg(每日一次)利伐沙班治療急性 DVT 的患者中,給藥后 2~4 h 以及約 24 h 時(大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度),濃度的幾何平均值(90% 預測區間)分別為 215(22~535)和 32(6-239)μg/L。 藥代動力學/藥效學關系 寬范圍劑量(5~30 mg,每日兩次)給藥之后評價了利伐沙班血漿濃度與多個藥效學終點(Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系。通過 Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和 Xa 因子活性之間的關系。對于 PT,使用線性截距模型通??梢愿玫孛枋鰯祿?。根據所使用的 PT 試劑不同,斜率有相當大的差異。使用 Neoplastin? PT 時,基線 PT 約為 13 s,斜率約為 3~4 s/(100 μg/L)。II 期和 III 期研究中 PK/PD 分析結果與在健康受試者中所確定的數據一致。在患者中,基線因子 Xa 和 PT 會受到手術影響,導致手術后第一天和穩態之間的濃度-PT 斜率有差異。
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    91中文字幕
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