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    首頁 > 藥品 > 糖尿病類 > 西藥降糖 > 安達唐 達格列凈片 10mg×7片×2板
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    安達唐 達格列凈片 10mg×7片×2板

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    商品名稱
    安達唐 達格列凈片
    通用名稱
    達格列凈片
    成份
    本品活性成份為達格列凈。
    性狀
    本品為黃色、雙凸、菱形薄膜衣片,一面可有“10”,另一面可有“1428”。
    產品介紹
    在飲食和運動基礎上,本品可作為單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。重要的使用限制 本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。
    規格
    10mg×7片×2板
    用法用量
    開始本品治療前 在開始本品治療前應評估腎功能,之后在有臨床指征時進行評估(參見注意事項)。 對于血容量不足的患者,應在開始本品治療前糾正血容量不足狀況(參見注意事項和老年用藥)。 2 型糖尿病 推薦起始劑量為 5 mg,每日一次,晨服,不受進食限制。對于需加強血糖控制且耐受 5 mg 每日一次的患者,劑量可增加至 10 mg 每日一次。 心力衰竭 本品推薦劑量為 10 mg,口服,每日一次。 腎功能不全患者 表 1: 達格列凈的患者給藥建議(基于腎功能) eGFR: 腎小球濾過率預估值;CKD-EPI: 慢性腎病流行病學合作組方程;T2DM:2 型糖尿 ??;hHF:心力衰竭住院治療;HFrEF:射血分數降低的心力衰竭;CV:心血管;ESRD:終末 期腎臟疾病。 肝功能受損患者 對于輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調整劑量。但是,尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效,所以應單獨評估該人群使用本品的獲益風險(參見藥代動力學)。
    執行標準
    進口藥品注冊標準JX20140204。
    批準文號
    國藥準字J20170040(注冊證號H201701
    生產企業
    阿斯利康制藥有限公司



    藥師審核

    商品名稱
    安達唐 達格列凈片
    通用名稱
    達格列凈片
    成份
    本品活性成份為達格列凈。
    性狀
    本品為黃色、雙凸、菱形薄膜衣片,一面可有“10”,另一面可有“1428”。
    產品介紹
    在飲食和運動基礎上,本品可作為單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。重要的使用限制 本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。
    規格
    10mg×7片×2板
    用法用量
    開始本品治療前 在開始本品治療前應評估腎功能,之后在有臨床指征時進行評估(參見注意事項)。 對于血容量不足的患者,應在開始本品治療前糾正血容量不足狀況(參見注意事項和老年用藥)。 2 型糖尿病 推薦起始劑量為 5 mg,每日一次,晨服,不受進食限制。對于需加強血糖控制且耐受 5 mg 每日一次的患者,劑量可增加至 10 mg 每日一次。 心力衰竭 本品推薦劑量為 10 mg,口服,每日一次。 腎功能不全患者 表 1: 達格列凈的患者給藥建議(基于腎功能) eGFR: 腎小球濾過率預估值;CKD-EPI: 慢性腎病流行病學合作組方程;T2DM:2 型糖尿 ??;hHF:心力衰竭住院治療;HFrEF:射血分數降低的心力衰竭;CV:心血管;ESRD:終末 期腎臟疾病。 肝功能受損患者 對于輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調整劑量。但是,尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效,所以應單獨評估該人群使用本品的獲益風險(參見藥代動力學)。
    執行標準
    進口藥品注冊標準JX20140204。
    批準文號
    國藥準字J20170040(注冊證號H201701
    生產企業
    阿斯利康制藥有限公司
    不良反應
    重要不良反應描述見如下及說明書相應部分(參見注意事項): ? 低血壓 ? 酮癥酸中毒 ? 急性腎損傷和腎功能損害 ? 尿膿毒癥和腎盂腎炎 ? 與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖 ? 生殖器真菌感染 ? 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 ? 膀胱癌 臨床試驗 因臨床試驗實施的條件大不相同,一種藥物臨床試驗中觀測到的不良反應發 生率無法與另一種藥物臨床試驗中觀測到的發生率直接比較,并且無法反映臨床 實踐中觀測到的發生率。 匯總12項安慰劑對照研究中達格列凈5mg和10mg的數據(匯總組 I) 表1數據來自12項為期12至24周安慰劑對照研究。包括4項達格列凈單藥治療 研究以及另外8項研究中達格列凈聯合基礎抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯合治療。 這些數據反映了2338例平均服用達格列凈時間達21周的患者的暴露量?;颊?接受安慰劑(N=1393)、達格列凈5mg(N=1145)或達格列凈10mg(N=1193),每日一 次。該人群平均年齡55歲,其中2%在75歲以上。該人群50%為男性;81%為白人, 14%為亞洲人,3%為黑人或非裔美國人?;€時,該人群糖尿病病史平均達6年, 平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.3%,其中21%已發現糖尿病微血管并發癥?;€ 時92%的患者腎功能正?;蜉p度腎功能不全,8%的患者中度腎功能不全(平均 eGFR為86mL/min/1.73m2 )。 達格列凈常見不良反應見表1。這些不良反應在基線時未發現,達格列凈組 比安慰劑組更常見,達格列凈5mg或達格列凈10mg治療患者中2%以上出現這些 不良反應。 表 1:安慰劑對照研究中≥2%達格列凈治療患者報告的不良反應 不良反應 患者百分比% 匯總12項安慰劑對照研究 安慰劑 N=1393 達格列凈5mg N=1145 達格列凈10mg N=1193 女性生殖器真菌感染1 1.5 8.4 6.9 鼻咽炎 6.2 6.6 6.3 尿路感染2 3.7 5.7 4.3 背痛 3.2 3.1 4.2 排尿增加3 1.7 2.9 3.8 男性生殖器真菌感染4 0.3 2.8 2.7 惡心 2.4 2.8 2.5 流感 2.3 2.7 2.3 血脂異常 1.5 2.1 2.5 便秘 1.5 2.2 1.9 排尿不適 0.7 1.6 2.1 肢體疼痛 1.4 2.0 1.7 1. 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應,按發生頻率列出:外陰陰道真菌感染、陰道 感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感 染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細菌性陰道炎。(各組女性患者數:安慰劑組 =677、達格列凈 5mg 組=581、達格列凈 10mg 組=598)。 2. 尿路感染包括以下不良反應,按報告的發生頻率列出:尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌 尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。 3. 排尿增加包括以下不良反應,按報告的發生頻率列出:尿頻、多尿和尿量增加。 4. 男性生殖器真菌感染包括以下不良反應,按發生頻率列出:龜頭炎、真菌性生殖器感 染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染 性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數:安慰劑組=716、達格列凈 5mg 組 =564、達格列凈 10mg 組=595)。 匯總關于達格列凈10mg的13項安慰劑對照研究(匯總組 II) 在一項大型安慰劑對照研究匯總分析中評價達格列凈10mg的安全性和耐受 性。該匯總分析共納入13項安慰劑對照研究,包括3項單藥治療研究、9項聯合基 礎抗糖尿病治療的研究以及1項與二甲雙胍起始聯合研究。13項研究中,共2360 例患者使用達格列凈10mg治療,每日一次,平均暴露時間22周。該人群平均年齡 59歲,其中4%在75歲以上。該人群58%為男性,84%為白人,9%為亞洲人,3% 為黑人或非裔美國人?;€時,該人群糖尿病病史平均達9年,平均HbA1c為8.2%, 其中30%已發現微血管病變?;€時88%的患者腎功能正?;蜉p度腎功能不全, 11%的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2 )。 在該匯總分析中,不良事件的總體發生率在達格列凈10mg治療患者中為 60.0%,在安慰劑組中為55.7%。因不良事件而中止治療的患者在達格列凈10mg 組中為4.3%,在安慰劑組中為3.6%。服用達格列凈10mg治療患者中最常報告的 導致中止用藥且至少3例患者報告的事件包括腎功能損害(0.8%)、肌酐清除率下 降(0.6%)、血肌酐升高(0.3%)、尿路感染(0.2%)以及外陰陰道真菌感染(0.1%)。 血容量不足 達格列凈可引起滲透性利尿,從而導致血管內血容量減少。匯總12項和13項 短期、安慰劑對照研究中與血容量不足相關的不良反應(包括脫水、低血容量、體 位性低血壓或低血壓報告),見表2(參見注意事項)。 表 2:達格列凈臨床研究中的血容量不足 1不良反應 匯總12項 安慰劑對照研究 匯總13項 安慰劑對照研究 安慰劑 達格列凈 5mg 達格列凈 10mg 安慰劑 達格列凈 10mg 總人群 N 至少發生一例事件的患者(%) N=1393 5(0.4%) N=1145 7(0.6%) N=1193 9(0.8%) N=2295 17(0.7%) N=2360 27(1.1%) 患者亞組 n 正在服用髓袢利尿劑的患者 至少發生一例事件的患者(%) n=55 1(1.8%) n=40 0 n=31 3(9.7%) n=267 4 (1.5%) n=236 6 (2.5%) eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2的中度 腎功能不全患者 至少發生一例事件的患者(%) n=107 2(1.9%) n=107 1(0.9%) n=89 1(1.1%) n=268 4 (1.5%) n=265 5 (1.9%) ≥65歲患者 n=276 n=216 n=204 n=711 n=665 匯總12項 安慰劑對照研究 匯總13項 安慰劑對照研究 安慰劑 達格列凈 5mg 達格列凈 10mg 安慰劑 達格列凈 10mg 至少發生一例事件的患者(%) 1(0.4%) 1(0.5%) 3(1.5%) 6 (0.8%) 11(1.7%) 1. 血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告。 腎功能損害 使用達格列凈會導致血清肌酐升高和eGFR下降(見表3)?;€腎功能正?;?輕度不全的患者,第24周時血清肌酐和eGFR恢復至基線值。腎臟相關不良反應 包括腎衰竭和血肌酐升高,在達格列凈治療患者中更常見(見表4)。老年患者和腎 功能不全患者更容易發生上述不良反應(見表4)。在中度腎功能不全患者 (eGFR≥30且<60mL/min/1.73m2 )中觀察到eGFR持續下降。 表 3:匯總 12 項安慰劑對照研究和中度腎功能不全研究中達格列凈相關的血清 肌酐和 eGFR 變化 匯總12項安慰劑對照研究 安慰劑 N=1393 達格列凈5mg N=1145 達格列凈10mg N=1193 基線平均值 血清肌酐(mg/dL) 0.853 0.860 0.847 eGFR (mL/min/1.73m2 ) 86.0 85.3 86.7 第1周變化 血清肌酐(mg/dL) -0.003 0.029 0.041 eGFR (mL/min/1.73m2 ) 0.4 -2.9 -4.1 第24周變化 血清肌酐(mg/dL) -0.005 -0.001 0.001 eGFR (mL/min/1.73m2 ) 0.8 0.8 0.3 中度腎功能不全研究 安慰劑 N=84 達格列凈5mg N=83 達格列凈10mg N=85 基線平均值 血清肌酐(mg/dL) 1.46 1.53 1.52 eGFR (mL/min/1.73m2 ) 45.6 44.2 43.9 第1周變化 血清肌酐(mg/dL) 0.01 0.13 0.18 eGFR (mL/min/1.73m2 ) 0.5 -3.8 -5.5 第24周變化 血清肌酐(mg/dL) 0.02 0.08 0.16 eGFR (mL/min/1.73m2 ) 0.03 -4.0 -7.4 第52周變化 血清肌酐(mg/dL) 0.10 0.06 0.15 eGFR (mL/min/1.73m2 ) -2.6 -4.2 -7.3 表 4:至少發生 1 例腎損害相關不良反應的患者比例 匯總6項安慰劑對照研究 (長達104周) 1 匯總9項安慰劑對照研 究(長達104周) 2 基線特征 安慰劑 達格列 凈 5mg 達格列凈 10mg 安慰劑 達格列凈 10mg 總人群 至少發生一例事件的患者(%) n=785 13(1.7%) n=767 14 (1.8%) n=859 16 (1.9%) n=1956 82 (4.2%) n=2026 136(6.7%) 65歲及65歲以上 至少發生一例事件的患者(%) n=190 4 (2.1%) n=162 5 (3.1%) n=159 6 (3.8%) n=655 52 (7.9%) n=620 87 (14.0%) eGFR ≥30且<60mL/min/1.73m2 至少發生一例事件的患者(%) n=77 5 (6.5%) n=88 7 (8.0%) n=75 9 (12.0%) n=249 40 (16.1%) n=251 71 (28.3%) 65歲及65歲以上和eGFR≥30且 <60mL/min/1.73m2 至少發生一例事件的患者(%) n=41 2 (4.9%) n=43 3 (7.0%) n=35 4 (11.4%) n=141 27(19.1%) n=134 47 (35.1%) 1. 來自 12 項具有長期延長期的安慰劑對照研究的亞組患者。 2. 來自 13 項具有長期延長期的安慰劑對照研究的亞組患者。 在一項中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2 )研究中 評估達格列凈的安全性(參見臨床試驗)。該研究顯示13例患者發生骨折,治療期 長達104周。安慰劑組無患者發生骨折,達格列凈5mg組5例和達格列凈10mg組8 例。其中8例患者的基線eGFR在30至45mL/min/1.73m2。11例患者在前52周報告骨 折,關于骨折解剖部位,無明顯規律。 低血糖 低血糖發生頻率按研究總結見表5,達格列凈與磺脲類藥物或胰島素合用時 低血糖更常見(參見注意事項)。 表 5:對照臨床研究中重度 1和輕度 2 低血糖的發生率 安慰劑/活性對照 達格列凈5mg 達格列凈10mg 單藥治療1 (24周) N=75 N=64 N=70 重度[n(%)] 0 0 0 輕度[n(%)] 0 0 0 聯合二甲雙胍1 (24周) N=137 N=137 N=135 重度[n(%)] 0 0 0 輕度[n(%)] 0 2 (1.5) 1 (0.7) 二甲雙胍基礎上與格列吡嗪的活性 對照(52周) N=408 – N=406 重度[n(%)] 3 (0.7) – 0 輕度[n(%)] 147 (36.0) – 7 (1.7) 聯合格列美脲1 (24周) N=146 N=145 N=151 安慰劑/活性對照 達格列凈5mg 達格列凈10mg 重度[n(%)] 0 0 0 輕度[n(%)] 3 (2.1) 8 (5.5) 9 (6.0) 聯合二甲雙胍和磺脲類(24周) N=109 - N=109 重度[n(%)] 0 - 0 輕度[n(%)] 4 (3.7) - 14 (12.8) 聯合吡格列酮1 (24周) N=139 N=141 N=140 重度[n(%)] 0 0 0 輕度[n(%)] 0 3 (2.1) 0 聯合DPP4抑制劑(24周) N=226 – N=225 重度[n(%)] 0 – 1 (0.4) 輕度[n(%)] 3 (1.3) – 4 (1.8) 聯合胰島素伴或不伴其他OAD3 (24 周) N=197 N=212 N=196 重度[n(%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 1 (0.5) 輕度[n(%)] 67 (34.0) 92 (43.4) 79 (40.3) 1. 重度低血糖發作是指因意識或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發 作,毛細血管或血糖值<54mg/dL,且給予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢復。 2. 輕度低血糖發作是指癥狀性發作,毛細血管或血糖測量值<63mg/dL,不管是否 需要外部幫助;或無癥狀的毛細血管或血糖測量值<63mg/dL,但不符合重度發作。 3. OAD =口服降糖治療。 生殖器真菌感染 生殖器真菌感染更常見于達格列凈治療組。12 項安慰劑對照研究匯總顯 示,安慰劑組 0.9%患者報告生殖器真菌感染,而達格列凈 5mg 組和達格列凈 10mg 組分別有 5.7%和 4.8%。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達 格列凈 10mg 治療患者比例分別為 0%和 0.2%。女性報告感染事件頻率高于男 性(見表 1)。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭 炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對既往無此類感染史患者在研究期間更容 易發生生殖器真菌感染(相應的安慰劑、達格列凈 5mg 和達格列凈 10mg 組發生 率分別為 10.0%、23.1%和 25.0% 對 0.8%、5.9%和 5.0% )。 超敏反應 達格列凈治療組有報告超敏反應(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。臨床研 究中,0.2%對照藥治療患者和 0.3%達格列凈治療患者報告了嚴重過敏反應、重 度皮膚不良反應和血管性水腫。若出現超敏反應,應停用達格列凈;并按照標 準療法治療,監測直至體征和癥狀恢復。 實驗室檢查 紅細胞壓積升高 匯總 13 項安慰劑對照研究顯示,達格列凈治療患者的平均紅細胞壓積值自 第 1 周至第 16 周相對基線持續增加,且在第 16 周觀察到相對基線最大平均差 異。第 24 周時,安慰劑組和達格列凈 10mg 組紅細胞壓積相對基線平均差異分 別為-0.33%和 2.30%。第 24 周時,0.4%安慰劑治療患者和 1.3%達格列凈 10mg 治療患者報告紅細胞壓積值>55%。 血清無機磷升高 匯總 13 項安慰劑對照研究顯示, 達格列凈治療患者與安慰劑治療患者相 比,第 24 周平均血清磷水平相對基線升高(分別為平均增加 0.13 和0.04mg/dL)。第 24 周時,有明顯實驗室檢查異常的高磷血癥(17~65 歲: ≥5.6mg/dL;≥66 歲:≥5.1mg/dL)的患者比例在達格列凈組更高(安慰劑和達格列 凈 10mg 組分別為 0.9%和 1.7%)。 低密度脂蛋白膽固醇升高 匯總 13 項安慰劑對照研究顯示,與安慰劑治療患者相比,達格列凈治療患 者平均血脂水平有相對基線的變化。安慰劑組和達格列凈 10mg 組的第 24 周總 膽固醇相對基線變化分別為 0.0%和 2.5%;第 24 周 LDL-C 相對基線變化分別 為-1.0%和 2.9%。 上市后經驗 在本品上市后使用的過程中,報告了其它的不良反應。這些反應來自未知數 量人群的自發報告,因此無法確切估計其發生頻率或判定是否與藥物暴露存在因 果關系。 ? 酮癥酸中毒(參見注意事項) ? 急性腎損傷和腎功能損害(參見注意事項) ? 尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見注意事項) ? 皮疹
    禁忌
    ? 對本品有嚴重超敏反應史者禁用(參見不良反應)。 ? 重度腎損害(eGFR 低于 30mL/min/1.73m2 )、終末期腎病(ESRD)或需要透析 的患者禁用(參見注意事項)。
    注意事項
    低血壓 達格列凈可導致血管內體積收縮。采用本品開始治療后會發生癥狀性低血壓 (參見不良反應),尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2 )、老年患者 或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開始本品治療 前,應評估并糾正血容量狀態。治療期間應監測低血壓體征和癥狀。 酮癥酸中毒 已在上市后監測中識別到接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(包 括達格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現酮癥酸中毒的報告,酮癥酸中毒是一種嚴 重危及生命的疾病,需要緊急住院治療。達格列凈不適用于治療1型糖尿病患者 (參見適應癥)。 對于接受達格列凈治療且出現重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者,無論血 糖水平如何,均應評估其是否出現酮癥酸中毒,因為即便血糖水平低于250mg/dL, 也有可能出現達格列凈相關酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒,則應停用達格列凈, 且應對患者進行評估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補液 和碳水化合物的補充。 在許多上市后報告中,尤其是在1型糖尿病患者中,由于血糖水平低于糖尿 病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL),因此無法立即識別出酮 癥酸中毒,故而其治療會有所延遲。出現的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中 毒一致,包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中, 已識別出胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術導致熱量攝入量降低、 提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病,胰腺炎或胰腺手術病史)以及酗酒 等酮癥酸中毒誘因。 在開始達格列凈治療前,需考慮患者病史中可能導致酮癥酸中毒的因素,包 括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達格列凈 治療的患者中,已知可能導致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術延長禁 食)下,應考慮監測酮癥酸中毒并暫時停用達格列凈。 急性腎損傷和腎功能損害 達格列凈可導致血容量下降,并導致腎損害(參見不良反應)。已有在接受達 格列凈治療的患者中發生急性腎損傷的上市后報告,其中部分病例需要住院和透 析治療,一些報告所涉及的患者年齡小于65歲。 開始達格列凈治療前,需考慮是否存在可能導致患者急性腎損害的因素,包 括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制 劑、ARB、NSAID類藥物)。發生任何進食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃 腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時,應考慮暫停達格列凈治療;監測患者是否 出現急性腎損害的體征和癥狀。如發生急性腎損害,立即中止達格列凈治療并給 予治療。 達格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發 生上述變化。本品治療后會發生與腎功能相關的不良反應(參見不良反應)。在本 品治療開始前應評估腎功能,并在之后定期監測。eGFR范圍持續在30至低于 60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達格列凈,eGFR低于30mL/min/1.73m2的患 者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。 在一項納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2 )研 究中評價本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比,中度腎功能不全患者在 本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗),腎臟相關不良反應和骨折更常 見(參見用法用量和不良反應);因此,該人群不推薦使用本品治療。 基于本品的作用機制,預期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2 ) 或ESRD患者中無效(參見禁忌)。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 已有在接受SGLT2抑制劑(包括達格列凈)治療的患者中發生嚴重尿路感染的 上市后報告,包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增 加尿路感染的風險。如有指征,則應評估患者的尿路感染體征和癥狀,并及時處 理(參見不良反應)。 與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖 已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達格列凈與胰島素或胰島素促泌 劑合用會增加低血糖的風險(參見不良反應)。因此,與達格列凈合用時,應使用 較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑,以降低低血糖的風險。 生殖器真菌感染 達格列凈會增加生殖器真菌感染風險,有生殖器真菌感染史的患者更容易生 殖器真菌感染(參見不良反應),所以應監測并給予相應治療。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 達格列凈會導致LDL-C升高(參見不良反應)。本品開始治療后,監測LDL-C 并按照標準療法治療。 膀胱癌 22項臨床研究中,10/6045例(0.17%)達格列凈治療患者和1/3512例(0.03%)安 慰劑/對照藥治療患者報告新確診膀胱癌。剔除從藥物暴露到確診膀胱癌時間不 到一年的患者后,達格列凈組有4例,安慰劑/對照藥組無?;€時,治療組間膀 胱癌風險因素和血尿情況(潛在腫瘤的指標)是均衡的。病例太少從而無法確定發 生上述事件是否與達格列凈有關。 無充分數據確定達格列凈對已有的膀胱癌是否有影響。因此,活動性膀胱癌 患者禁用本品。對于既往有膀胱癌病史的患者,應權衡血糖控制獲益和達格列凈 導致癌癥復發的未知風險。 大血管病變結果 尚無臨床研究有結論性證據表明本品或任何其他降糖藥可減少大血管風險。
    孕婦及哺乳期婦女用藥
    妊娠 風險總結 在妊娠中期和晚期不推薦使用本品。 孕婦使用本品的數據有限,不足以確定藥物相關的重大出生缺陷或流產風險。 妊娠期糖尿病控制不佳可導致孕婦和胎兒風險(參見臨床考慮)。在妊娠前即患有糖尿病且 HbA1c 大于 7% 的孕婦中,重大先天缺陷的背景風險預估為 6%-10%,在 HbA1c 大于 10% 的孕婦中,該風險高達 20% 至 25%。在以上人群中,沒有流產的背景風險預估數據。 臨床考慮 疾病相關的孕婦和/或胎兒風險 妊娠期糖尿病控制不佳會增加孕婦發生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發性流產、早產和分娩并發癥的風險??刂撇患训奶悄虿≡黾犹褐卮笙忍烊毕?、死胎和巨大兒相關疾病的風險。 哺乳 風險總結 尚不清楚達格列凈是否會分泌至人乳汁中,也不清楚達格列凈對哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發生在妊娠期和出生后前 2 年,此階段會發生哺乳暴露,所以有發生腎臟不良結果的風險。 達格列凈對哺乳嬰兒可產生潛在嚴重不良反應,建議在哺乳期間不得使用本品。
    兒童用藥
    尚未確定達格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。
    老年用藥
    不建議按年齡調整本品給藥劑量。達格列凈的21項雙盲、對照、臨床安全性 和有效性研究匯總顯示,5936例達格列凈治療患者中共1424例(24%)為65歲及65 歲以上,其中207例(3.5%)患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能(eGFR)水平后, 發現65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對于≥65歲患者,達 格列凈治療后患者發生與血容量不足、腎損害或腎衰相關不良反應的發生率高于 安慰劑治療患者(參見注意事項和不良反應)。
    藥物相互作用
    陽性尿糖試驗 對于正服用SGLT2抑制劑的患者,不建議采用尿糖試驗監測血糖控制,因 SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄,將會導致尿糖試驗結果呈陽性。建議采用其他方 法監測血糖控制。 與1,5脫水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用試驗 不建議用1,5-AG來監測血糖,因為對使用SGLT2抑制劑治療的患者來說使 1,5-AG測量值不太可靠。建議采用其他方法監測血糖。
    臨床試驗
    達格列凈在 2 型糖尿病患者中開展了單藥治療、與二甲雙胍及胰島素聯合治療的試驗,也在中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者中進行了達格列凈的研究。在 HFrEF 人群中開展了 DAPA-HF 研究。 藥效學 健康受試者和 2 型糖尿病患者服用達格列凈后,觀察發現尿液中葡萄糖排出量增加(見下圖)。 2 型糖尿病患者每天服用 5 或 10 mg 達格列凈連服 12 周后,第 12 周發現尿液中葡萄糖排泄量約達 70 克/天。 達格列凈日劑量 20 mg 下觀察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也導致尿量增加(參見不良反應)。 圖片描述 2 型糖尿病 單藥治療 在全球開展的達格列凈單藥治療臨床研究中,共 840 例控制不良的 2 型糖尿病初治患者參加了這 2 項安慰劑對照研究,以評價達格列凈單藥治療的安全性和療效。 在一項單藥治療研究中,共 558 例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期 24 周研究。在 2 周飲食與鍛煉的安慰劑導入期結束后,485 例 HbA1c ≥ 7% 且 ≤ 10% 的患者隨機接受達格列凈 5 mg 或達格列凈 10 mg,每日一次,早上服用(QAM,主隊列)或晚上服用(QPM),或安慰劑治療。 第 24 周,與安慰劑組相比,達格列凈 10 mg QAM 治療組的 HbA1c 和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見表 5)。 表 5:達格列凈單藥治療安慰劑對照研究第 24 周的結果(LOCFa,主隊列-早上服用組) a LOCF:末次觀察(挽救受試者于挽救前)結轉法 b 在短期雙盲研究期間,至少服用一次雙盲研究藥物的所有隨機受試者 c 校正基線值的最小二乘法均數 * 與安慰劑比 p 值< 0.0001 § 因為對次要終點進行了序貫檢驗分析,未評估統計學意義 在亞洲也進行了單藥治療 3 期臨床研究,研究設計與全球開展的單藥治療相似。共計 393 例受試者隨機接受治療,其中 326 例為中國患者。在亞洲患者中,與對照組相比,達格列凈 5 mg/天和 10 mg/天治療 24 周后的 HbA1c、血糖控制達標率及體重指標均發生顯著變化。達格列凈 5 mg 和 10 mg 治療組第 24 周 HbA1c 自基線平 均變化校正值(LOCF)分別為-1.04% 和-1.11%,相比之下,安慰劑治療組為 0.29%(表 6)。 在中國隊列中,與對照組相比,達格列凈 5 mg/天和 10 mg/天治療 24 周后的 HbA1c 和 FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達標率及體重指標均發生顯著變化。達格列凈 5 mg 和 10 mg 治療組第 24 周 HbA1c 自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06% 和-1.16%,相比之下,安慰劑治療組為-0.36%;第 24 周 FPG 自基線平 均變化校正值(LOCF)分別為-24.8 mg/dL 和-32.9 mg/dL,而安慰劑治療組為 2.0 mg/dL。第 24 周餐后 2 小時血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為 47.2 mg/dL 和-54.1 mg/dL,安慰劑治療組平均升高 3.00 mg/dL;第 24 周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44 kg 和-2.33 kg,而安慰劑治療組為-0.23 kg;血糖控制達標率分別為 45.7% 和 52.5%,安慰劑治療組為 20.3%。聯合二甲雙胍治療 在全球的達格列凈聯合二甲雙胍治療的試驗中,共 546 例 2 型糖尿病未完全控制(HbA1c ≥ 7% 且 ≤ 10%)患者入組 1 項為期 24 周、安慰劑對照研究,以評價達格列凈與二甲雙胍聯合治療的情況。接受二甲雙胍劑量 ≥ 1500 mg/天的患者在完成為期 2 周、單盲、安慰劑導入期后隨機分配治療。導入期之后,除當前劑量的二甲雙胍外,合格患者將隨機接受達格列凈 5 mg、達格列凈 10 mg 或安慰劑。 作為二甲雙胍的添加治療,與安慰劑相比,達格列凈 10 mg 治療第 24 周,HbA1c 和 FPG 得到有統計學顯著意義的改善,體重出現有統計學顯著意義的下降(見表 7)。達格列凈 5 mg 和 10 mg + 二甲雙胍治療后,收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑 + 二甲雙胍組的差異具有統計學顯著意義(2 種劑量的 p 值均小于 0.05), 分別為-4.5 mmHg 和-5.3 mmHg。 e 與安慰劑 + 二甲雙胍比 p 值< 0.05 在亞洲也進行了達格列凈聯合二甲雙胍治療 3 期臨床研究,研究設計與全球開展的聯合二甲雙胍治療相似。共 444 名受試者隨機接受治療,其中,382 名受試者是中國人。在亞洲患者中,與對照組相比,達格列凈 5 mg/天和 10 mg/天組的患者接受治療 24 周后,HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制達標率及體重均有顯著改善(表 8)。另外,第 24 周時,達格列凈 + 二甲雙胍組的收縮壓減少(-2.5 至-4.1 mmHg)而安慰劑 + 二甲雙胍組的收縮壓增加( + 1.8 mmHg)。 在中國隊列中,與對照組相比,達格列凈 5 mg/天和 10 mg/天組患者接受治療 24 周后,HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、體重和收縮壓發生顯著改善。 聯合胰島素治療 在全球開展的聯合胰島素治療試驗是一項為期 24 周、安慰劑對照研究,以評價達格列凈作為胰島素添加藥物的療效。共 808 例血糖未完全控制(HbA1c ≥ 7.5% 且 ≤ 10.5%)的 2 型糖尿病患者隨機入組。對于入組研究前已經接受穩定胰島素治療方案(每天平均注射至少 30IU 胰島素至少治療 8 周),并且最多接受 2 種其它口服抗糖尿病藥物(OAD,包括二甲雙胍)治療的患者,在完成 2 周導入期后,在其目前使用的胰島素和其他 OAD(如果有)上,分別接受達格列凈 5 mg、10 mg 或安慰劑作為添加治療藥物治療。按照患者有或無 OAD 治療背景進行分層。治療期間,僅允許未達到降血糖目標的患者可以增加或減少胰島素劑量。治療期間不得調整盲態研究藥物或 OAD 的劑量,除外在停止胰島素治療后因擔心低血糖事件而對 OAD 減量。 本研究中,50% 患者在基線時接受胰島素單藥治療,另外 50% 接受一種或 2 種 OAD 加胰島素治療。第 24 周,與安慰劑 + 胰島素(不加或最多加 2 種 OAD)聯合治療組相比,達格列凈 10 mg 聯合治療組可使 HbA1c 顯著改善,胰島素平均劑量顯著減少,體重顯著下降(表 9);無論在胰島素單用的受試者,還是胰島素 + OAD 聯合治療的受試者中,達格列凈在 HbA1c 的療效相似。與安慰劑 + 胰島素相比,達格列凈 10 mg + 胰島素治療后,收縮壓相對基線的平均變化具有顯著統計學意義(p<0.05),為-3.0 mmHg。與安慰劑 + 胰島素聯合治療組相比,達格列凈 5 mg(-5.7IU,相對安慰劑差異)與 10 mg(-6.2IU,相對安慰劑差異)每日一次導致胰島素平均日劑量具有統計學顯著意義的下降(2 種劑量的 p<0.0001),且達格列凈 10 mg 治療組(19.6%)降低其胰島素劑量的患者比例在統計學上顯著高于安慰劑組(11.0%)。 在亞洲也進行了達格列凈聯合胰島素治療的 3 期臨床研究,研究設計與全球開展的聯合胰島素治療相似。共 272 名受試者隨機接受對其目前劑量胰島素和其他 OAD(適用時)的達格列凈 10 mg 或安慰劑聯合治療,其中 217 名受試者為中國人。在亞洲患者人群中,與對照組相比,治療 24 周的達格列凈 10 mg/日組患者的 HbA1c、空腹血糖、血糖控制達標率和體重得到顯著改善(表 10)。達格列凈 10 mg + 胰島素組治療后,收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑 + 胰島素組的差異為-5.1 mmHg(95%CI:-8.0,-2.1),具有顯著統計學意義。 表 10:亞洲人群達格列凈聯合胰島素治療安慰劑對照研究的第 24 周治療結果(LOCFa) 在中國隊列中,與對照組相比,達格列凈 10 mg/天組患者接受治療 24 周后,HbA1c、空腹血糖、血糖控制達標率、體重和收縮壓均發生顯著改善。亞洲患者及中國隊列研究的有效性和安全性結果與在全球開展的達格列凈單藥治療研究、達格列凈聯合二甲雙胍治療研究和達格列凈聯合胰島素治療研究結果相似,且與達格列凈研發項目中所有臨床研究中得出的達格列凈的總體產品特性一致。各治療組之間出現不良事件的受試者比例相似。在中國隊列中達格列凈是安全的且耐受性良好。 2 型糖尿病患者的心血管結局研究 達格列凈評估心血管事件的結局研究(DECLARE 研究)是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究,旨在評估達格列凈與安慰劑相比添加到標準治療后對心血管結局的影響。所有的患者均為 2 型糖尿病患者,伴有已確診的心血管疾病或至少兩種心血管風險因素(男性年齡 ≥ 55 歲,女性年齡 ≥ 60 歲,伴有一種或多種以下情況:血脂異常、高血壓或目前吸煙)。研究者可根據判斷自行進行調整抗糖尿病和動脈硬化癥的合并治療,以確保參與者能夠按照這些疾病的標準療法接受治療。 17160 例隨機患者中,6974 例(40.6%)伴有確診的心血管疾病,10186 例(59.4%)不伴有確診的心血管疾病。共有 8582 例患者隨機分配至達格列凈 10 mg 組,8578 例患者隨機分配至安慰劑治療組,患者中位隨訪時間為 4.2 年。其中,中國入組 215 例患者,中位隨訪時間為 3.1 年。 大約 80% 的試驗人群為白人,4% 為黑人或非裔美國人,13% 為亞洲人。平均年齡為 64 歲,約 63% 為男性。 糖尿病病程平均為 11.9 年;22.4% 患者的糖尿病病程少于 5 年。平均 eGFR 為 85.2 mL/min/1.73 m2 。 基 線 時 , 23.5 % 的 患 者 存 在 微 量 白 蛋 白 尿(30 mg/g ≤ UACR ≤ 300 mg/g)和 6.8% 的患者存在大量白蛋白尿(UACR > 300 mg/g)。平均 HbA1c 為 8.3%,平均 BMI 為 32.1 kg/m2?;€時,10%患者具有心衰病史。大多數患者(98.1%)在基線時使用一種或多種糖尿病藥物。82.0%的患者接受二甲雙胍治療、40.9%接受胰島素治療、42.7%接受磺脲類藥物治療、16.8%接受 DPP4 抑制劑治療、4.4%接受 GLP-1 受體激動劑治療。大約 81.3%的患者接受血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療、75.0%接受他汀類藥物治療、61.1%接受抗血小板治療、55.5%接受乙酰水楊酸治療、52.6%接受β受體阻滯劑治療、34.9%接受鈣通道阻滯劑治療、22.0%接受噻嗪類利尿劑治療、10.5%接受髓袢利尿劑治療。主要終點是第一次發生心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中中風( MACE)復合終點事件的時間,以及首次發生因心力衰竭住院或心血管死亡復合終點事件的時間。次要終點是腎臟復合終點和全因死亡率。 采用 Cox 比例風險模型對心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中[MACE]的復合終點進行非劣效性檢驗,預先規定的風險比(HR)的非劣效界值是 1.3 ;如果非劣效性被確證,則對兩個主要終點的優效性進行檢驗:即因心衰住院或心血管死亡的復合終點,以及 MACE 的復合終點。 兩個治療組中 MACE 發生率相似: 達格列凈組 2.3 起 MACE 事件/100-患者年,而安慰劑組每 2.46 起 MACE 事件/100-患者年。與安慰劑相比,與達格列凈相關的 MACE 風險比預估值為 0.93,置信區間為 95.38%(0.84,1.03)。該置信區間的上限 1.03 排除了大于 1.3 的風險界值。 達格列凈在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要復合終點發生率方面也優于安慰劑(HR 0.83 [95% CI 0.73,0.95]。該治療效果是由于隨機接受達格列凈的受試者因心衰而住院的風險顯著降低(HR 0.73 [95% CI 0.61, 0.88] )引起的,而心血管死亡的風險沒有變化(圖 2,圖 3 和表 11)。 中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者用藥 在中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者中實施的兩項安慰劑對照研究中評估了達格列凈。 患有 2 型糖尿病且 eGFR 在 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2 之間對當前糖尿病治療反應不佳的患者參與了為期 24 周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(NCT02413398)?;颊唠S機分入達格列凈 10 mg 或安慰劑組,每日口服一次。在第 24 周時,與安慰劑相比,達格列凈在統計學上顯著降低了 HbA1c(表 12)。 表 12:安慰劑對照研究達格列凈治療 2 型糖尿病伴腎功能不全(eGFR 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2)患者的第 24 周結果 射血分數減低的心力衰竭 達格列凈預防心力衰竭不良結局研究(DAPA-HF,NCT03036124)是一項在射血分數降低的心力衰竭(左心室射血分數[LVEF] ≤ 40%)患者(紐約心臟協會[NYHA]心功能分級 II-IV 級)中實施的國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,以確定達格列凈相比安慰劑添加至基礎標準治療在 CV 死亡和因心力衰竭 住院發生率方面的療效。 在 4744 例患者中,2373 例患者隨機接受達格列凈 10 mg 治療,2371 例患者隨機接受安慰劑治療,中位隨訪時間為 18 個月。研究人群的平均年齡為 66 歲,其中 77% 為男性,70% 為白人,5% 為黑人或非裔美國人,24% 為亞洲人。中國隊列納入了 237 例隨機受試者,中位隨訪時間為 13.8 個月?;€時,67.5% 的患者分類為 NYHA II 級,31.6% 的患者分類為 NYHA III 級,0.9% 的患者分類為 NYHAIV 級,LVEF 中位值為 32%。在各治療組中,42% 的患者具有 2 型糖尿病史,并且各組另有 3% 的患者是依據入組和隨機化時 HbA1c ≥ 6.5% 而歸類為 2 型糖尿病患者?;€時,94% 的患者接受了 ACEi、ARB 或血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑 (ARNI,包括沙庫巴曲/纈沙坦 11%)治療,96% 的患者接受了β-阻滯劑治療,71% 的患者接受了鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)治療,93% 的患者接受了利尿劑治療,26% 的患者使用了植入性裝置。 達格列凈降低了 CV 死亡、心衰住院或心衰急診就診的主要復合終點的發生率(HR0.74[95% CI 0.65,0.85];p<0.0001)。主要復合終點的所有三個組分分別對治療效果作出了貢獻。達格列凈和安慰劑兩條事件曲線在早期分開,并在研究期間繼續分離(表 13、圖 4A、圖 4B 和圖 4C)。 表 13:DAPA-HF 研究中主要復合終點、及其組分和全因死亡*的治療作用評估
    藥理毒理
    藥理作用 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)表達于近端腎小管中,是負責腎小管濾過 的葡萄糖重吸收的主要轉運體。達格列凈是一種SGLT2抑制劑,通過抑制SGLT2, 減少濾過葡萄糖的重吸收,降低葡萄糖的腎閾值,從而增加尿糖排泄。 毒理研究 遺傳毒性 達格列凈Ames試驗結果為陰性;達格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的 體外染色體畸變試驗中結果為陽性;在大鼠體內微核或DNA修復的試驗中,達格 列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下,結果為陰性。 生殖毒性 達格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下, 對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發育未見影響。 在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中,達格列凈在高達75mg/kg/天劑量下(臨床 最大劑量10mg的1441倍),未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床 最大劑量10mg的2344倍),胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。 在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中,達格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發 育毒性。 在大鼠圍產期毒性試驗中,母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達格列 凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達格列凈暴露量分別 是人臨床劑量的1415和137倍),成年子代可見腎盂擴張發生率或嚴重程度增加。 在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下,幼仔可見劑量相關的體重降低。 在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下,未見對發育終點的不良反應。 達格列凈可通過大鼠乳汁分泌,濃度可達母鼠血漿水平的0.49倍。 致癌性 在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中,雄性和雌性小鼠經口給藥劑量分別為5、15、 40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天,雄性和雌性大鼠經口給藥劑量為0.5、2和 10mg/kg/天達格列凈各給藥劑量下均未誘發腫瘤。按AUC計算,小鼠最高給藥劑 量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性),大鼠約為131倍(雄性)和 186倍(雌性)。
    藥代動力學
    吸收 空腹狀態下,血漿達峰濃度(Cmax)通常在口服達格列凈后2小時內達到。在治 療劑量范圍內,Cmax和AUC值隨著達格列凈劑量增加成正比增加。給予10mg達格 列凈后,其絕對口服生物利用度是78%。服藥時同時食用高脂膳食,與空腹狀態 相比,達格列凈Cmax降低高達50%,Tmax延長約1小時,但AUC不變。上述變化不 被認為具有臨床意義。達格列凈可與或不與食物同服。 分布 達格列凈蛋白結合率約為91%,腎功能不全或肝功能受損不會改變蛋白結合。 代謝 達格列凈在人體主要經UGT1A9介導代謝;CYP介導的代謝是作用較弱的清 除路徑。達格列凈廣泛代謝,主要形成達格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產物)。 50mg[14C]-達格列凈劑量中達格列凈3-O-葡糖苷酸占61%,是人血漿中的主要藥 物有關物質。 消除 達格列凈及相關代謝產物主要經腎消除途徑清除。50mg[14C]-達格列凈單劑 量給藥后,總放射性的75%和21%分別經尿液和糞便排出。不到2%劑量以原型藥 物經尿液排出,約15%劑量以原型藥物經糞便排出。單劑量口服達格列凈10mg后, 達格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時。 特殊人群 腎功能不全患者 與腎功能正常的2型糖尿病患者相比,輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR 確定)的2型糖尿病患者在穩態時(20mg,每日一次,連服7天)達格列凈全身暴露 量幾何平均值分別高出45%、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患 者中,達格列凈高暴露量未導致24小時尿糖排泄量相應地升高。與腎功能正常的 2型糖尿病患者相比,伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的 穩態24小時尿糖排泄分別低42%、80%和90%。尚不清楚血液透析對達格列凈暴 露量是否存在影響(參見用法用量、注意事項和臨床試驗)。 肝功能受損患者 單劑量口服達格列凈10mg后,輕度和中度肝功能受損受試者(Child-Pugh A 和B類)的達格列凈平均Cmax和AUC相對匹配的對照組健康受試者分別高出達12% 和36%。認為這些差異不具有臨床意義。對于重度肝功能受損患者(Child-Pugh C 類),達格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對照組患者40%和 67%(參見用法用量)。 年齡、性別、種族和體重對藥代動力學的作用 基于一項群體藥代動力學分析,年齡、性別、種族和體重對達格列凈藥代動 力學未產生有臨床意義的作用,因此,不建議調整劑量。 兒童用藥 尚未研究兒童人群的藥代動力學。 藥物相互作用 體外藥物相互作用測定 體外研究顯示,達格列凈和達格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP 1A2、2C9、 2C19、2D6或3A4,對CYP 1A2、2B6或3A4也無誘導作用。達格列凈是P糖蛋白 (P-gp)主動轉運蛋白的弱底物,達格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動轉運蛋白的 底物。達格列凈或達格列凈3-O-葡萄糖醛酸對P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動轉 運蛋白無具有意義的抑制作用??傊?,達格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、 OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動力學。 其他藥物對達格列凈的影響 合用藥物對達格列凈藥代動力學的影響見表13。不建議調整達格列凈的劑量。 表 13:合用藥物對達格列凈全身暴露量的影響 ?=無變化(試驗藥物:參考藥物的幾何均數比值范圍為 0.80~1.25);↓或↑=聯合治療組參數分 別低于或高于達格列凈單藥治療組(試驗藥物:參考藥物的幾何均數比值低于 0.80 或高于 1.25)。 1. 除非另有說明,否則按照單劑量用藥。 2. AUC=單劑量給藥后藥物的 AUC(INF),AUC=多劑量給藥后藥物的 AUC(TAU)。 達格列凈對其他藥物的影響 達格列凈對其他合用藥物的影響見表9,達格列凈對合用藥物藥代動力學無 具有意義的影響。 表 14:達格列凈對于聯合用藥全身暴露量的影響 ?=無變化(試驗藥物:參考藥物的幾何均數比值范圍為 0.80~1.25);↓或↑=聯合治療組參數分 別低于或高于其他藥物單藥治療組(試驗藥物:參考藥物的幾何均數比值低于 0.80 或高于 1.25)。 1. 除非另有說明,否則按照單劑量用藥。 2. AUC=單劑量給藥后藥物的 AUC(INF),AUC=多劑量給藥后藥物的 AUC(TAU)。
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